美國康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員們發(fā)現(xiàn)[1]，腸道微生物竟然會調(diào)節(jié)大腦對恐懼記憶的消除！接受過抗生素治療的小鼠，無法像普通小鼠一樣很快意識到“威脅它們生命的事情已經(jīng)結(jié)束了”這一點(diǎn)。

這是因?yàn)槟c道微生物的變化通過一些分子，改變了大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元的連接方式也發(fā)生了改變。如果在生命早期恢復(fù)小鼠的腸道微生物的話，小鼠的這種認(rèn)知能力也會恢復(fù)正常。研究發(fā)表在了《自然》雜志上。

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聽起來有點(diǎn)玄學(xué)，到底是怎么一回事呢？

首先，關(guān)于感知危險(xiǎn)，主要指的是巴甫洛夫式習(xí)得恐懼，這是一種在進(jìn)化上保守的聯(lián)想學(xué)習(xí)過程。

巴甫洛夫的狗的故事，在經(jīng)典的恐懼條件反射范式中，當(dāng)刺激不再和提示一起出現(xiàn)時(shí)，就會發(fā)生“消退學(xué)習(xí)”，受到刺激的個(gè)體也會相應(yīng)地學(xué)習(xí)改變自己的行為，不再因?yàn)樘崾镜某霈F(xiàn)就做出與刺激有關(guān)的行為。

所以說，假如一個(gè)人（一只動物）消退學(xué)習(xí)有缺陷的話，在刺激，或者是危險(xiǎn)已經(jīng)過去之后，他（它）可能也很難去改變自己的行為。

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一般來說，一些精神障礙，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和其他的一些焦慮障礙就和消退學(xué)習(xí)的缺陷有關(guān)[2]?；颊咴谖ｋU(xiǎn)過去之后，仍然無法恢復(fù)到正常生活中，思維、記憶還會不由自主地反復(fù)出現(xiàn)見證過的或經(jīng)歷過的危險(xiǎn)情境，在熟悉的環(huán)境下甚至?xí)杏X到創(chuàng)傷性事件再次發(fā)生。

除此之外，還有過度警覺、注意力不集中、焦慮、易怒和回避相關(guān)情境或活動等表現(xiàn)。

幾個(gè)月前，我們才介紹了腸道微生物與常見的精神障礙——抑郁癥的關(guān)聯(lián)，而且，更早的一些動物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的缺少或改變會影響神經(jīng)發(fā)生[3]、血腦屏障功能[4]和小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟[5]，以及與壓力相關(guān)的反應(yīng)等等[6-8]。

但是研究們對于微生物如何影響行為的闡釋有些是互相矛盾的，而且這其中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制也不是很清楚。

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為了解釋清楚這個(gè)問題，研究人員給小鼠進(jìn)行了抗生素治療，這些小鼠們的微生物載量是普通小鼠的1/600，微生物群結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。

研究人員接著開始幫助小鼠形成恐懼記憶，他們反復(fù)對小鼠進(jìn)行電擊，同時(shí)播放一些聲音，讓小鼠一聽到聲音就會聯(lián)想到電擊，表現(xiàn)出一些與恐懼有關(guān)的行為，比如說僵直。在恐懼記憶形成方面，普通小鼠和抗生素治療小鼠是沒有什么區(qū)別的。

接下來，他們進(jìn)行了消退學(xué)習(xí)的實(shí)驗(yàn)：只播放聲音，但不進(jìn)行電擊。重復(fù)幾次后，普通小鼠很快意識到，這回雖然有聲音，但沒有電擊了，它們的僵直行為逐漸消失，但抗生素治療小鼠則不然，它們?nèi)匀辉诼曇繇懫鸬臅r(shí)候出現(xiàn)僵直行為，一直沒從恐懼記憶中“緩過來”。

同樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)生在了無菌小鼠的身上。

在恐懼記憶的消退過程中，普通小鼠（藍(lán)）和抗生素治療小鼠（d紅）、無菌小鼠（e紅）發(fā)生僵直的比例變化

由此看來，恐懼記憶的形成或許與腸道微生物沒什么關(guān)系，但是恐懼記憶的消退學(xué)習(xí)應(yīng)該是由腸道微生物介導(dǎo)的。

以前的研究已經(jīng)表明，恐懼記憶的消退很大程度上取決于大腦前額葉皮層[9]。研究人員對小鼠的大腦進(jìn)行了掃描，發(fā)現(xiàn)普通小鼠比抗生素治療小鼠有更少的樹突棘的減少。

前額葉皮層內(nèi)側(cè)，皮質(zhì)神經(jīng)元（綠），小膠質(zhì)細(xì)胞（紅），圖片來自于研究人員ChristopherParkhurst and David Artis

樹突棘是樹突分枝上的棘狀突起，是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。產(chǎn)生突觸和維持突觸的能力是突觸可塑性的重要組成部分，而突觸可塑性對于記憶和學(xué)習(xí)是至關(guān)重要的。因此，抗生素治療小鼠后，小鼠的突觸可塑性受損，也難怪它們在消退學(xué)習(xí)上的表現(xiàn)要比普通小鼠差了。

另外，雖然有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的變化可以影響整個(gè)前額葉皮層的基因表達(dá)譜[10]，但是研究人員還是想知道，究竟是哪些具體的腦細(xì)胞直接影響了小鼠的消退學(xué)習(xí)能力。

利用單細(xì)胞測序，他們發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中的基因表達(dá)變化最為可疑。抗生素治療小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞似乎在“發(fā)育方面”有些問題，它們的一些與細(xì)胞未成熟狀態(tài)相關(guān)的基因表達(dá)水平很高，與普通小鼠差異很大。

抗生素治療小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的一些和普通小鼠表達(dá)有差異的基因相關(guān)的功能

小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中的免疫細(xì)胞，有吞噬和降解不需要突觸的功能，大腦可以根據(jù)自己的需求來對神經(jīng)元的連接進(jìn)行修剪和維持。不成熟的小膠質(zhì)細(xì)胞或許在這個(gè)過程中，沒有好好執(zhí)行自己的任務(wù)，一定程度上影響了小鼠的消退學(xué)習(xí)的能力。

說到這里，大家可能會覺得，這個(gè)影響鏈條中間好像還差了一環(huán)，是的，腸道微生物是如何跨越萬水千山影響了大腦的呢？這一點(diǎn)研究人員也給出了解釋。

對于大腦，雖然腸道微生物“身不能至”，但是有代謝產(chǎn)物可以為它們跑腿啊。通過對小鼠的腦脊液進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，有四種代謝產(chǎn)物的水平發(fā)生了變化，明顯低于普通小鼠，而這些代謝產(chǎn)物的水平變化也曾在人類精神分裂癥和自閉癥等精神疾病中出現(xiàn)過。

腸道微生物通過代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)小鼠恐懼消退的過程[11]

最后，研究人員嘗試了給無菌小鼠移植腸道微生物，看看是否能夠恢復(fù)它們的消退學(xué)習(xí)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，確實(shí)可以，不過，這得建立在小鼠剛出生后就迅速進(jìn)行移植的前提下。研究人員表示，這說明，腸道微生物在生命早期的學(xué)習(xí)能力的建立上就很重要。

雖然這不是第一個(gè)研究恐懼記憶和腸道微生物關(guān)系的研究，但是卻是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)恐懼記憶消退的特殊缺陷的研究[11]。這項(xiàng)研究的潛在應(yīng)用是很廣泛的，因?yàn)榘▌?chuàng)傷后應(yīng)激障礙在內(nèi)，幾乎所有的神經(jīng)精神疾病患者都有突觸可塑性的缺陷，研究會為它們提供新的思路。

參考資料：

[1] Chu C, Murdock M H, Jing D, et al. Themicrobiota regulate neuronal function and fear extinction learning[J]. Nature,2019, 574(7779): 543-548.

[2] VanElzakker M B, Dahlgren M K, Davis FC, et al. From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents,humans, and anxiety disorders[J]. Neurobiology of learning and memory, 2014,113: 3-18.

[3] M?hle L, Mattei D, Heimesaat M M, etal. Ly6Chi monocytes provide a link between antibiotic-induced changes in gutmicrobiota and adult hippocampal neurogenesis[J]. Cell reports, 2016, 15(9):1945-1956.

[4] Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, etal. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice[J].Science translational medicine, 2014, 6(263): 263ra158-263ra158.

[5] Erny D, de Angelis A L H, Jaitin D, etal. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia inthe CNS[J]. Nature neuroscience, 2015, 18(7): 965.

[6] Vuong H E, Yano J M, Fung T C, et al. Themicrobiome and host behavior[J]. Annual review of neuroscience, 2017, 40:21-49.

[7] Hoban A E, Stilling R M, Moloney G, etal. The microbiome regulates amygdala-dependent fear recall[J]. Molecularpsychiatry, 2018, 23(5): 1134.

[8] Lu J, Synowiec S, Lu L, et al.Microbiota influence the development of the brain and behaviors in C57BL/6Jmice[J]. PloS one, 2018, 13(8): e0201829.

[9] Maren S, Phan K L, Liberzon I. Thecontextual brain: implications for fear conditioning, extinction andpsychopathology[J]. Nature reviews neuroscience, 2013, 14(6): 417.

[10] Hoban A E, Stilling R M, Ryan F J, etal. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota[J].Translational psychiatry, 2016, 6(4): e774.

[11] https://www.nature.com/articles/d41586-019-03114-1

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