癌癥免疫治療又取得重大突破。

只不過(guò)這一次，讓免疫治療飛的是一個(gè)小分子化合物。

今天，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jonathan D. Powell團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，阻斷谷氨酰胺代謝的小分子化合物JHU083，能攪亂腫瘤的代謝，讓腫瘤的“瓦博格效應(yīng)”癱瘓，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的缺氧、多酸和缺營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力。

除此之外，這個(gè)小分子還能重編程T細(xì)胞的代謝方式，直接（是的，是直接，不需要腫瘤的刺激）激活T細(xì)胞，讓T細(xì)胞的壽命更長(zhǎng)，促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成。

▲ Jonathan D. Powell（右，圖源：約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院）

也就是說(shuō)，JHU083兼具破壞腫瘤微環(huán)境和激活免疫系統(tǒng)的功能。說(shuō)的再明白點(diǎn)兒，JHU083既能破除腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性，又能靠自身實(shí)力激活T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

作者認(rèn)為，這個(gè)研究暴露了癌細(xì)胞和T細(xì)胞在代謝可塑性上，存在一種不為人知的巨大差異。

作者還給這個(gè)治療方法取了個(gè)洋氣的名字“代謝檢查點(diǎn)”抑制劑。

那么這個(gè)代謝檢查點(diǎn)抑制劑是如何誕生的？抗癌效果如何？背后又有什么神奇的機(jī)制呢？

接下來(lái)咱們就一個(gè)問(wèn)題一個(gè)問(wèn)題地嘮。

▲ 論文首頁(yè)

如果說(shuō)腫瘤是個(gè)邪惡的城堡，那么微環(huán)境就是它的護(hù)城河。

低氧、酸性，還缺少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤來(lái)說(shuō)是個(gè)逍遙自在的法外之地，對(duì)于免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)卻是個(gè)九死一生的不毛之地[2，3]。

免疫治療對(duì)很多患者無(wú)效，腫瘤微環(huán)境“功不可沒(méi)”。

而腫瘤微環(huán)境的形成，有賴于腫瘤特殊的代謝方式，也就是大家所熟知的“瓦博格效應(yīng) ”[4]。

用一句話總結(jié)的話，那就是：腫瘤特殊的代謝方式，塑造了促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，且能抑制免疫系統(tǒng)的腫瘤微環(huán)境。

要想消滅腫瘤，瞄準(zhǔn)腫瘤的代謝是一個(gè)重要的方式。

這個(gè)方法應(yīng)該從瓦博格發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝異常沒(méi)多久之后，就有科學(xué)家想到了。

科學(xué)家注意到，由于在腫瘤中葡萄糖是通過(guò)糖酵解的方式代謝成乳酸，因此谷氨酰胺可以促進(jìn)三羧酸循環(huán)[5，6]，生成代謝中間體，用以合成脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖至關(guān)重要的物質(zhì)。

因此，很多科學(xué)家就推測(cè)，阻斷谷氨酰胺代謝，說(shuō)不定就能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，甚至能夠解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的壓制。大家首先想到的就是搞定谷氨酰胺酶，遺憾的是效果不太行[7，8]。因?yàn)橐恢痹谶M(jìn)化的腫瘤，總會(huì)繞過(guò)這個(gè)靶點(diǎn)，很容易就耐藥。

唯一的辦法就是全面阻斷谷氨酰胺代謝，也就是同時(shí)抑制多種與谷氨酰胺代謝有關(guān)的酶，DON（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine）就是這樣一個(gè)化合物[9]。

遺憾的是，雖然DON確實(shí)展現(xiàn)出了非凡的抗腫瘤效果，但是它的毒性也大到難以承受[10-12]，畢竟腫瘤的代謝方式和正常細(xì)胞很多地方是一樣的。

▲ DON長(zhǎng)這樣

為了避免DON的全身毒性，Powell團(tuán)隊(duì)給DON做了一些改造，把它變成一種“前藥”。這個(gè)“前藥”需要進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，經(jīng)過(guò)特殊酶的處理，才能變回DON，這樣就能降低谷氨酰胺代謝途徑抑制劑的毒性了。

如此一來(lái)JHU083就誕生了。

▲ JHU083長(zhǎng)這樣

從理論上講，這個(gè)設(shè)計(jì)是沒(méi)有什么問(wèn)題的。那JHU083的抗癌效果究竟如何呢？真沒(méi)有毒副作用嗎？

Powell團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌MC38、淋巴瘤EL-4、結(jié)腸癌CT26和黑色素瘤B16這四個(gè)癌細(xì)胞系中，做了深入研究。在小鼠身上分別接種4種癌細(xì)胞之后，注射JHU083抗癌效果良好，所有類型的小鼠存活率都顯著提高。而且抗癌效果還非常持久（請(qǐng)默默記?。?/span>

通過(guò)代謝分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺代謝抑制劑JHU083抑制了葡萄糖通過(guò)三羧酸循環(huán)和糖酵解等方式代謝。

不僅是正常的代謝亂了，腫瘤依賴的“瓦博格效應(yīng) ”居然也癱瘓了。

隨之而來(lái)的是，腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺和葡萄糖含量顯著上升，腫瘤的缺氧狀態(tài)也顯著改善了。JHU083不僅切斷了腫瘤的能量，還改造了腫瘤微環(huán)境，把“不毛”之地，變成了“富庶”之地。

▲ JHU083處理后，腫瘤微環(huán)境變好了

既然JHU083改善了腫瘤微環(huán)境，研究人員第一個(gè)想到的應(yīng)用自然就是：聯(lián)合免疫治療?。?！

從上面的結(jié)果看來(lái)，JHU083肯定能提升免疫治療效果，說(shuō)不定還能解除腫瘤對(duì)免疫治療的耐藥。

研究人員毫不猶豫地選用了對(duì)PD-1抑制劑耐藥的MC38。

不過(guò)這個(gè)時(shí)候，給藥的方式讓研究人員猶豫了一下。是一起給藥，還是按照先用JHU083，再用PD-1抑制劑？畢竟T細(xì)胞的代謝過(guò)程也與癌細(xì)胞相通呀[13]。搞不好，PD-1抑制劑好不容易拯救的T細(xì)胞，又被JHU083整掛了。

于是他們把兩種給藥方式都試了。你猜結(jié)果如何。

讓研究人員大吃一驚。

無(wú)論如何也沒(méi)想到，JHU083和PD-1抑制劑同時(shí)給藥效果最好。原本對(duì)PD-1抑制劑完全沒(méi)反應(yīng)的MC38，在JHU083和PD-1抑制劑同時(shí)使用時(shí)，接種MC38的小鼠完全緩解率接近100%。

▲ JHU083+PD-1抑制劑效果不錯(cuò)

這個(gè)結(jié)果讓研究人員有了一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，雖然谷氨酰胺代謝會(huì)促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，以及增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的活性；但是現(xiàn)在看來(lái)，抑制谷氨酰胺代謝，不僅不會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞有負(fù)面作用，反而可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。再結(jié)合前面發(fā)現(xiàn)的JHU083單藥治療會(huì)讓小鼠獲得持久的抗腫瘤效果。

以上種種都暗示，JHU083可能還是個(gè)免疫治療藥物啊。

研究人員很快就在小鼠體內(nèi)證實(shí)了這一點(diǎn)。而且，JHU083單藥的抗腫瘤活性完全依賴于CD8+ T細(xì)胞。也就是說(shuō)，JHU083僅通過(guò)影響腫瘤和T細(xì)胞的代謝，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的抗癌能力。

▲ JHU083靠的是CD8+ T

那么JHU083究竟讓CD8+ T細(xì)胞發(fā)生了哪些變化呢？

首先，Powell團(tuán)隊(duì)證實(shí)，JHU083治療之后，腫瘤中CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，這應(yīng)該是腫瘤微環(huán)境改善后的結(jié)果。而且，這些腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中，有抗原特異性的占比較多。

然后，他們分別從接受JHU083治療和沒(méi)有接受JHU083治療的小鼠體內(nèi)分離出CD8+ 腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞。然后做了RNA測(cè)序。發(fā)現(xiàn)二者之間，有4313個(gè)基因的表達(dá)存在顯著差異。

仔細(xì)一分析，很容易就發(fā)現(xiàn)，接受JHU083治療的小鼠，CD8+ 腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組表現(xiàn)出，增殖能力增強(qiáng)、抗癌活性增強(qiáng)、不耗竭等特點(diǎn)。還有PD-1和LAG-3這倆免疫檢查點(diǎn)雙陽(yáng)性的T細(xì)胞比例低，IFNγ升高、顆粒酶B和IL-2等抗癌物質(zhì)升高等特點(diǎn)。此外，研究人員還觀察到，與長(zhǎng)壽記憶T細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)升高，與凋亡有關(guān)的基因表達(dá)顯著降低。

更讓研究人員意外的是，即使在沒(méi)有腫瘤細(xì)胞存在的情況下，JHU083也會(huì)激活T細(xì)胞發(fā)生上述大部分反應(yīng)。竟然也不依賴于腫瘤細(xì)胞的刺激，真是完全獨(dú)立了。

▲ JHU083處理后，各種指標(biāo)改善很明顯

以上的研究成果其實(shí)已經(jīng)很激動(dòng)人心了。畢竟是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能同時(shí)破壞腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞抗癌效果的藥物。

不過(guò)，看到以上的研究成果，一個(gè)更大的疑問(wèn)縈繞在研究人員的腦海。

JHU083發(fā)揮做用的方式就是影響代謝，那么它對(duì)癌細(xì)胞和T細(xì)胞的影響為啥差別那么大呢？

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員做了超級(jí)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)。要把實(shí)驗(yàn)過(guò)程說(shuō)清楚，我怕還得2000字，所以此處就省略研究過(guò)程，只說(shuō)結(jié)論。

結(jié)論就是，對(duì)于癌細(xì)胞而言，糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝之間的依賴關(guān)系，嚴(yán)重缺乏可塑性，只要一處亂了，就徹底完了。這是不是有點(diǎn)兒像黑幫，一處亂了，就徹底亂了。

而T細(xì)胞就不一樣了，它的代謝可塑性非常強(qiáng)。谷氨酰胺代謝被阻斷之后，立馬會(huì)發(fā)生適應(yīng)性代謝重編程，進(jìn)而增強(qiáng)生存、增殖和抗癌技能。

參考資料：

[1].Robert D. Leone, Liang Zhao, Judson M.Englert, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs toovercome tumor immune evasion[J]. Science, 2019.

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