來源于：BioWorld

從太上老君的煉丹爐，到谷歌建立的抗衰老公司Calico，人類對長生不老仙丹的探求始終沒有停步。

人類衰老和器官衰竭在分子水平上伴隨著體細胞內的端粒的變短（端粒，telomere: 染色體末端的重復DNA序列）。過短的端粒會破壞基因組的穩(wěn)定性，引發(fā)（干）細胞的沉睡（senescence），導致組織和器官的功能退化。因此，有效的延長端粒的藥物對治療先天性早衰、肝肺硬化（fibrosis）、神經和骨髓衰竭等短端粒疾病有重要的臨床價值。

甚至還有臨床試驗在試圖通過延長端粒的方法去逆轉人類的衰老進程。詳情：世界首個返老還童的收費臨床試驗獲批，“只需”100萬美元，讓你年輕20歲

端粒酶（telomerase）是人體，乃至單細胞酵母中，可以直接延長端粒的唯一分子機器。這個蛋白RNA復合體以非編碼RNA亞基hTR為模板，由逆轉錄酶TERT去催化端粒的延長。端粒酶的活性對TERT和hTR的分子豐度非常的敏感：單拷貝TERT或hTR的失活突變會造成50%的端粒酶的下降，但也足以引發(fā)先天性的短端粒早衰??；表達外源的TERT和/或hTR在體外細胞系里足以引發(fā)端粒的延長，也證明了提高hTR的分子水平對延長端粒的可行性。hTR的調控主要發(fā)生于轉錄后的一系列的RNA biogenesis步驟，包括hTR轉錄后的修飾（PTM）和成熟，細胞內的定位，以及和TERT的有效組裝，直至形成能夠延長端粒的全酶（見下圖）。

以短端粒為特質的早衰病變闡述了維持端粒長度的必須分子機理，但激活端粒酶而造成端粒延長的突變和實驗報道并無先例。因此，系統(tǒng)性的研究端粒酶RNA亞基hTR的biogenesis 中的具體步驟可以彌補這個知識的空缺，從而為提高細胞內hTR豐度，和端粒伸長提供新的藥物靶點。

端粒酶hTR和其它的RNA聚合酶II的產物一樣，其5’端的非典型的鳥苷上在共轉錄過程中會獲得單甲基化的修飾 (m7G)。信使mRNA的m7G帽會被帽結合蛋白CBP識別并介導，路經核孔轉運至細胞質內來進行蛋白質翻譯。但hTR和其他的非編碼RNA [包括小核RNA(snRNA)，小核小體RNA(snoRNA)，和病毒RNA] 的m7G帽會被進一步甲基化為三甲基化鳥苷帽（m2,2,7G, TMG) 。這些RNA的細胞內轉運調控與mRNA不同，其中TMG帽的修飾起了很大的作用。酵母細胞里端粒酶RNA的TMG帽需要yTGS1（三甲基化鳥苷合成酶）。有意思的是，在出芽酵母和分裂酵母里分別敲除yTGS1，會導致截然相反的端粒酶RNA的水平變化，以及相反的端粒長度變化。此外，人類細胞內hTR的TMG帽被哪個蛋白因子修飾還不清楚，而且三甲基帽對人類端粒酶和端粒長度的調控也有待進一步研究。

2020年2月5日，斯坦福大學癌癥研究中心Steven E. Artandi的實驗室和羅馬大學Grazia D. Raffa實驗室合作在 Cell Reports 雜志在線發(fā)表題為：Loss of Human TGS1 Hypermethylase Promotes Increased Telomerase RNAand Telomere Elongation 的研究論文。

該研究第一次提供證據(jù)表明在人細胞里RNA三甲基化鳥苷合成酶(TGS1) 直接修飾了端粒酶RNA (hTR) 的三甲基化帽，TGS1的缺失會導致hTR的分子豐度和端粒酶活性的等比例增加，以至于人細胞內的端粒的伸長。

文章另外提出了端粒酶RNA (hTR) 穩(wěn)定性增加和端粒伸長的分子細胞機理模型：在TGS1正常工作的人細胞里，TGS1和hTR都聚集在Cajal小體里，核小體外；hTR的5’鳥苷帽子被TGS1三甲基化后， 與帽結合蛋白CBP， RNA伴娘Sm復合體的親和力保持較低狀態(tài)。當TGS1被CRISPR失活后，hTR的5’帽子三甲基化不再，只留下單甲基化的hTR成為CBP和Sm的高親和力結合伴侶， hTR也由CBP所介導，更多的被外送出細胞核。hTR細胞內外平衡的改變直接或間接的規(guī)避了hTR被RNA exosome識別降解的效率，因此導致了更多hTR的細胞內積累，更多的hTR和TERT在細胞核里的組裝。由于Cajal小體在TGS1-KO細胞的瓦解，端粒酶大多會定位至核仁內。

作者在最后指出抑制TGS1和抑制PAPD5(hTR 的3'端多聚腺苷酸酶）在表型上有相似處：都是少有的能夠提高hTR分子豐度和端粒酶活性，乃至端粒的伸長的分子途徑。

因此，TGS1的抑制為治療由端粒酶不足引發(fā)的疾病提供新的藥物靶點，并為探索延緩人類衰老提出新的思路。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.004

本文來源：BioArt