2020年2月12日，國際頂尖科學(xué)期刊Nature在線刊登了一篇來自加拿大科學(xué)家的最新研究論文，在該論文中，研究人員已經(jīng)從土壤中發(fā)現(xiàn)了一組新型抗生素來對(duì)細(xì)菌展開攻擊，該抗生素被認(rèn)為是抗耐藥微生物的最佳臨床候選藥物。

該文章的題目是《Evolution-guided discovery ofantibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling》，中文譯名為《抑制肽聚糖重塑的抗生素的進(jìn)化指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)》，主要作者來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的生物化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)系。

Complestatin與Corbomycin

目前，許多抗生素來源于原核生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，特別是放線菌家族的代謝產(chǎn)物，但是，盡管傳統(tǒng)上是基于活性平臺(tái)篩選放線菌提取物的，但是這種方法已經(jīng)不能幫助科研工作者發(fā)現(xiàn)更多更新的抗生素。

因此，本文的研究團(tuán)隊(duì)利用生物合成基因的系統(tǒng)發(fā)育以及缺乏已知抗性決定簇來預(yù)測(cè)可能具有新生物活性的抗生素，通過這些預(yù)測(cè)，他們成功發(fā)現(xiàn)了一種擁有新功能模式的糖肽抗生素家族中的兩個(gè)成員，即：已知的糖肽抗生素補(bǔ)全他汀（Complestatin）和一種新發(fā)現(xiàn)的化合物，稱為Corbomycin，如下圖所示。

對(duì)此，研究人員表明，最新發(fā)現(xiàn)的化合物Corbomycin和已知的糖肽抗生素補(bǔ)全他?。?/span>Complestatin）都是殺滅細(xì)菌的有效方法，這都是通過阻斷細(xì)胞壁的功能來實(shí)現(xiàn)的，化合物Corbomycin來自于土壤細(xì)菌中所產(chǎn)生的糖肽抗生素家族。

新抗生素通過抑制自溶素來阻礙細(xì)菌分裂

自溶素是生長過程中細(xì)胞壁重塑所必需的肽聚糖水解酶，通過結(jié)合肽聚糖、補(bǔ)全他汀和新化合物Corbomycin，作者發(fā)現(xiàn)，這類抗生素可以阻斷細(xì)胞自溶素的作用，下圖顯示的是Corbomycin和Complestatin對(duì)自溶素的抑制作用。

隨后，研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明，這些新的抗生素可以阻止由超級(jí)細(xì)菌——耐藥金黃色葡萄球菌所引起的感染，另外，結(jié)果還表明，Corbomycin和Complestatin的抗藥性水平均較低，因此可有效減少細(xì)菌負(fù)荷。

對(duì)此，文章的第一作者、麥克馬斯特大學(xué)生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)系Beth Culp博士說道：“細(xì)菌的外部都具有細(xì)胞壁，這些細(xì)胞壁可以使它們成形并成為其力量的來源。諸如青霉素之類的抗生素可以通過阻止細(xì)胞壁的形成來殺死細(xì)菌，這對(duì)于細(xì)胞分裂至關(guān)重要。為了使細(xì)胞生長，細(xì)胞壁必須分裂并擴(kuò)展，如果完全阻止細(xì)胞壁的破裂，這就像是把它囚禁在監(jiān)獄中一樣，使得細(xì)胞無法擴(kuò)展或生長。”

尋找更多的新抗生素

研究人員查看了已知糖肽抗生素家族的成員，并仔細(xì)研究了那些缺乏已知抗性機(jī)制的基因， Beth Culp認(rèn)為，“我們假設(shè)，如果制造這些抗生素的基因不同，那么它們殺死細(xì)菌的方式或許也會(huì)不同。”

據(jù)悉，該研究小組與加拿大蒙特利爾大學(xué)的Yves Brun的團(tuán)隊(duì)一起合作，他們通過細(xì)胞成像技術(shù)證實(shí)了細(xì)菌細(xì)胞壁是這些新抗生素的主要作用部位。

研究人員表示，這種方法甚至可以應(yīng)用于其他抗生素，并幫助人們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)具有不同作用機(jī)理的新抗生素，例如，在這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了新的抗生素Corbomycin之后，又在同一個(gè)抗生素家族中也發(fā)現(xiàn)了其他幾種具有相同新機(jī)制的抗生素。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-1990-9