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“神藥”他汀的作用可不少,除了老本行降血脂之外,還可能具有預防AD和抗癌的作用。研究顯示,與癌癥關系最為緊密的基因p53突變,會讓甲羥戊酸途徑失控,而這也正是他汀的作用靶點。
不過他汀抑制住了甲羥戊酸途徑之后,又是怎么讓癌細胞死亡的?最近一項研究顯示,那些癌細胞可能是活活餓死的。
不久前,約翰霍普金斯大學的Zhihua Jiao和Peter Devreotes等研究發(fā)現(xiàn),兩種他汀類藥物——匹伐他汀和氟伐他汀,通過抑制甲羥戊酸途徑,導致細胞中香葉基香葉酰二磷酸(GGPP)的耗盡,抑制了癌細胞的大胞飲,讓癌細胞無法獲得足夠的營養(yǎng)而餓死。這一研究發(fā)表在PNAS上[1]。
大胞飲
(來自gfycat.com)
癌細胞的生存和遷移,聽起來像是八竿子打不著的兩件事,不過在基因層面上,這兩件事的關系好像還挺緊密。一些癌細胞中經(jīng)常突變的原癌基因和抑癌基因,比如Rap、Ras、PTEN等等,就對癌細胞的生存和遷移都有影響[2]。
在一種模式生物盤基網(wǎng)柄菌中的研究也顯示,這些基因控制著細胞骨架網(wǎng)絡的活動,伸出偽足、大胞飲等活動,都要受到這些基因的影響[3]。
大胞飲,這不正是癌細胞增強適應性的技能之一嗎?比如普遍攜帶KRAS突變的胰腺癌,大胞飲就十分活躍,可以不斷的從細胞外攝取蛋白質(zhì),獲得谷氨酰胺等重要的營養(yǎng)物質(zhì),成為癌中之王。那針對這些影響大胞飲的基因,會不會能找出一些新的抗癌藥?
(來自wikimedia.org)
研究人員敲除了盤基網(wǎng)柄菌中的抑癌基因PTEN,對FDA已經(jīng)批準的藥物進行了高通量篩選。在接受測試的2560種藥物中,有7種對PTEN缺失的盤基網(wǎng)柄菌的生長或細胞極性產(chǎn)生了顯著的影響。其中效果最明顯的是兩種他汀類藥物——氟伐他汀和匹伐他汀。
在敲除了PTEN的乳腺癌細胞中,氟伐他汀和匹伐他汀也讓癌細胞從最初的紡錘形逐漸變形,在48~72小時內(nèi)凋亡,而對PTEN基因正常的癌細胞沒有影響。
PTEN缺陷細胞在他汀作用下變形凋亡
他汀是一類廣泛使用的降脂藥,通過抑制HMG-CoA還原酶,減少甲羥戊酸和膽固醇的合成來降低血脂[4],而補充甲羥戊酸也能阻止他汀對癌細胞的毒性。進一步研究顯示,他汀減少了細胞中香葉基香葉酰二磷酸(GGPP)水平,阻礙了癌細胞里的香葉基香葉酰修飾,進而造成癌細胞的死亡。
缺少GGPP合成酶(GGPPS),無法合成GGPP的細胞,在GGPP水平低的培養(yǎng)液中,細胞運動明顯減少,最終停止,細胞表面形成的各種凸起也小了很多。而大胞飲的第一步就是要細胞伸出偽足,包裹住被吞的東西,細胞凸起小了,大胞飲是不是也少了?
低GGPP水平下,細胞表面凸起變小
果然,研究人員發(fā)現(xiàn),PTEN缺陷的乳腺癌細胞,通過大胞飲攝取的蛋白本身就比野生型的少了46%,而匹伐他汀又進一步讓PTEN缺陷細胞的大胞飲攝入減少了41%,嚴重影響了癌細胞獲取營養(yǎng)物質(zhì)。對野生型細胞的大胞飲,他汀則沒有作用。
為了應對大胞飲的減少和營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏,他汀作用下,PTEN缺陷型細胞只好通過自噬來獲取一些營養(yǎng),自噬標志物LC3-II水平明顯增加。但這也不過是茍延殘喘,最終還是被活活“餓死”。
匹伐他汀使PTEN缺陷細胞中自噬標志物LC3-II水平升高
此外,對于KRAS的G12V突變引起的大胞飲增加,他汀也有很好的抑制效果。本身,引入了KRAS突變的乳腺癌細胞,大胞飲水平比野生型細胞高了87%。而在1μM和2μM的匹伐他汀作用下,KRAS突變細胞的大胞飲暴降64%和84%,而野生型細胞的大胞飲只分別減少了11%和17%。
目前,這一研究離臨床還有一定距離。在后續(xù)的研究中,論文通訊作者Devreotes計劃進一步探究他汀和GGPPS抑制劑對人體的影響?;蛟S它們能成為一類新的抗癌藥。