來源于：原創(chuàng) 王昭月 生物探索

已有研究表明，某些分子能夠增加癌細(xì)胞中腫瘤抑制蛋白PP2A的活性，從而殺死癌細(xì)胞以縮小細(xì)胞系和動(dòng)物模型中的腫瘤。但其作用機(jī)制尚不清楚。基于此，密歇根大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)小分子DT-061可以特異性地穩(wěn)定B56α-PP2A全酶，從而使其去磷酸化以達(dá)到抑癌效果。該研究成果發(fā)表在《cell》期刊上。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.038

PP2A酶家族由三聚磷酸酶組成，即支架“A”亞基、催化“C”亞基和調(diào)節(jié)“B”亞基。其中，該蛋白的去磷酸化能力主要是由40多個(gè)決定特異性的調(diào)節(jié)“B”亞基競(jìng)爭(zhēng)異質(zhì)PP2A三聚體的組裝和激活而調(diào)控的。通常一系列小分子PP2A激活劑（small molecule activators of PP2A，SMAPs）在一些體內(nèi)腫瘤模型中可驅(qū)動(dòng)c-Myc和ERK等特定致病底物的去磷酸化，從而協(xié)同抑制腫瘤。

小分子DT-061屬于典型的SMAP，研究者利用細(xì)胞分離熒光素酶系統(tǒng)、免疫共沉淀(coIP)實(shí)驗(yàn)等，發(fā)現(xiàn)DT-061在細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)都可以選擇性地增強(qiáng)含有PP2A全酶種群的B56α。單獨(dú)表達(dá)和純化PP2A各亞基，發(fā)現(xiàn)DT-061可以直接穩(wěn)定AB56αC異種三聚體。

DT-061直接穩(wěn)定AB56αC異種三聚體

然后利用單粒子低溫電子顯微鏡（cryo-EM）來觀察藥物結(jié)合PP2A復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)DT-061結(jié)合在PP2A亞基間的獨(dú)特“口袋”中，并與所有三個(gè)PP2A亞基的殘基相互作用，其獨(dú)特的穩(wěn)定機(jī)制幫助我們揭示了一個(gè)難以捉摸和不對(duì)稱的磷酸酶異質(zhì)三聚體的結(jié)構(gòu)。

SMAPs選擇性地穩(wěn)定三亞單元以偏置磷酸酶PP2A

總之，研究者發(fā)現(xiàn)SMAPs結(jié)合在所有3個(gè)PP2A亞基間的“口袋”中，DT-061（SMAP）可以特異性穩(wěn)定B56α-PP2A全酶，使后者可選擇性地對(duì)底物如c-Myc去磷酸化。而甲基化的B56α異三聚體的積累可作為一種潛在的臨床生物標(biāo)志物。

研究者還表示，除了癌癥，PP2A在心血管和神經(jīng)退行性疾病等其他疾病中也出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象，因此，該發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)治療心力衰竭和老年癡呆癥等的新藥提供了機(jī)會(huì)。

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參考資料：

[1] Turning on the 'off switch' in cancercells.

[2] Selective PP2A Enhancement ThroughBiased Heterotrimer Stabilization, Cell (2020).