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個(gè)體衰老伴隨著機(jī)體各種生物學(xué)功能的逐漸衰退，其中一個(gè)重要特征是衰老細(xì)胞在體內(nèi)的累積。衰老細(xì)胞自身的功能失調(diào)，并分泌多種炎癥因子和細(xì)胞因子，會(huì)造成組織器官功能紊亂并加速衰老進(jìn)程。因此選擇性清除體內(nèi)衰老細(xì)胞成為抗衰老研究的重要方向。
已報(bào)道的清除衰老細(xì)胞的化合物主要通過(guò)抑制細(xì)胞抗凋亡通路，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡。但這類化合物存在明顯的局限性：其一，廣譜性不強(qiáng)，不同類型衰老細(xì)胞激活不同的抗凋亡通路，所以靶向特定抗凋亡通路的小分子，無(wú)法有效清除體內(nèi)多種類型的衰老細(xì)胞；其二，特異性不高，這類化合物在激活衰老細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的同時(shí)，也會(huì)“誤殺”非衰老細(xì)胞。因此，如何特異性清除體內(nèi)多種組織器官累積的衰老細(xì)胞是一個(gè)關(guān)鍵的難題。
該項(xiàng)工作中，鄧宏魁課題組與羅佗平課題組合作，在 Cell Research 發(fā)表了題為Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates in?ammation and restores physical function in aged mice 的研究論文。
該研究建立了一個(gè)新的靶向清除衰老細(xì)胞策略。該策略利用衰老細(xì)胞普遍具有的最典型特征——增強(qiáng)的溶酶體β-半乳糖苷酶（β-gal）活性，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)可以特異地被衰老細(xì)胞β-半乳糖苷酶（senescence associated β-gal, SA-β-gal）代謝激活的新型抗衰老化合物——SSK1。
該化合物可以被溶酶體β-gal特異性切割成具有細(xì)胞毒性的物質(zhì)并誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，進(jìn)而清除衰老細(xì)胞。在老年小鼠中，該化合物有效清除了不同組織中的衰老細(xì)胞，降低了與衰老相關(guān)基因的表達(dá)，減弱了輕度的局部以及全身炎癥，并恢復(fù)了其身體機(jī)能。這項(xiàng)研究表明，溶酶體β-gal可以作為一個(gè)選擇性清除衰老細(xì)胞的有效靶點(diǎn)，從而為開發(fā)抗衰老藥物提供了新的策略。
SSK1本身不具有殺傷作用，當(dāng)其進(jìn)入衰老細(xì)胞，SSK1的β-半乳糖苷鍵會(huì)迅速被SA-β-gal切割，釋放具有殺傷性的毒性分子，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡；當(dāng)SSK1進(jìn)入非衰老細(xì)胞，由于β-gal的活性較低，SSK1不會(huì)被代謝激活，不會(huì)產(chǎn)生殺傷作用。
研究組首先通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了SSK1高效清除多種類型的衰老細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞存活，顯示了該新型小分子化合物清除衰老細(xì)胞的廣譜性和特異性。
研究組進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證了該新型小分子化合物清除衰老細(xì)胞與抗衰老的效果。首先，SSK1可以顯著降低衰老小鼠多個(gè)組織器官中衰老細(xì)胞的數(shù)量，逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的基因表達(dá)譜；其次，SSK1顯著減少組織及血液系統(tǒng)中衰老細(xì)胞分泌的多種炎癥因子和細(xì)胞因子（senescence-associated secret phenotypes, SASP），緩解衰老相關(guān)的慢性炎癥；進(jìn)一步系統(tǒng)的功能學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)SSK1處理后的老年小鼠，多種衰老相關(guān)的功能退化（運(yùn)動(dòng)耐力降低、肌肉力量減小、平衡能力變差和自發(fā)探索減弱）都得到明顯改善，效果顯著優(yōu)于已報(bào)道的清除衰老細(xì)胞的化合物。研究組也對(duì)SSK1體內(nèi)的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)即使高劑量的SSK1也沒有明顯的毒副作用。
圖：在老年小鼠中，SSK1可以選擇性被衰老細(xì)胞的β-gal切割激活，特異性清除體內(nèi)衰老細(xì)胞，降低衰老相關(guān)的特征，緩解慢性炎癥，并恢復(fù)老年小鼠生理功能
該研究工作首次證明了針對(duì)衰老細(xì)胞β-半乳糖苷酶設(shè)計(jì)新一代小分子化合物SSK1清除衰老細(xì)胞的特異性和廣譜性，該化合物能夠有效減緩老年小鼠的衰老癥狀，顯著改善老年小鼠的生理功能，為抗衰老藥物研發(fā)提供了新的途徑。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0314-9