導讀：2020年3月伊始，持續(xù)一個多月的抗疫攻堅戰(zhàn)迎來了新的勝利：全國新冠肺炎確診病例除湖北省外連續(xù)三天個位數(shù)增長，這與一線醫(yī)護和廣大人民的頑強努力密不可分。然而，目前我國新冠肺炎重癥患者尚有7365名，如何盡快改善重癥患者的預后、進一步降低死亡率，將是現(xiàn)階段的重點問題。
近日，上海大學的趙春華教授團隊在中國科學院科技論文預發(fā)布平臺ChinaXiv發(fā)表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進行臨床實驗，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預后，有效規(guī)避細胞因子風暴，且無明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。
目前認為，由于ACE2受體在肺泡2型細胞、血管內(nèi)皮細胞等高度、廣泛表達，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴散，并容易過度刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進而觸發(fā)細胞因子風暴甚至導致死亡。
最近發(fā)表在柳葉刀上的研究也顯示，重癥監(jiān)護室中的新冠肺炎重癥患者血漿細胞因子水平顯著升高，提示細胞因子風暴在新冠病毒致死過程中扮演的重要角色。
針對這種情況，臨床采用激素治療抑制細胞因子的產(chǎn)生；采用非載體抗炎藥和大劑量維生素C降低炎癥反應的程度；或直接采用IL-6等細胞因子的單克隆抗體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊性。但是這些手段主要針對免疫反應的下游，作用較為片面，免疫調(diào)節(jié)作用不強。
因此，研究者將目光轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植：這是一項成熟可靠的技術，已在移植排異和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫介導的炎癥疾病治療中得到廣泛應用。間充質(zhì)干細胞存在于骨髓、器官間質(zhì)等結締組織中，具有極強的分化能力；可通過干擾抗原提呈細胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細胞的增殖、誘導活化T細胞凋亡和影響樹突狀細胞的風化，進而起到免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。
在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共征集了首都醫(yī)科大學附屬北京安佑醫(yī)院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重癥患者、4名重癥患者和2名輕癥患者，探究間充質(zhì)干細胞移植后14天內(nèi)，患者的免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)功能變化，以及副作用的發(fā)生情況。
新冠肺炎患者移植時間軸
1. 無顯著不良反應
間充質(zhì)干細胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的癥狀；移植后2?4天，所有患者的所有癥狀均消失，安靜時血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植后兩小時內(nèi)未觀察到急性過敏反應，此后也未出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應或繼發(fā)感染，初步證明該療法的安全性。
2. 迅速顯著改善患者臨床癥狀和生化指標
研究中1例危重癥患者存在高血壓史，一度達到3級高血壓，1月31日接受間充質(zhì)干細胞移植，療效尤其顯著。
其直接效應表現(xiàn)在：移植后2周內(nèi)，血漿淋巴細胞水平明顯下降，血漿C反應蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復到10.1 g/L，表明炎癥反應迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復。
間充質(zhì)干細胞移植有效阻止免疫系統(tǒng)對器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴重損害；但這些功能性生化指標的水平均在移植后2?4天降至正常參考值，2月13日恢復至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。
另外，MSC移植能顯著加快治療進程。移植后4天，新冠肺炎危重癥患者呼吸頻率降至正常范圍、發(fā)燒和呼吸急促等癥狀消失。移植后9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤已大大減少。
危重患者肺部影像學顯示癥狀改善
3. 有效規(guī)避細胞因子風暴
研究者通過質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植后，導致細胞因子風暴的元兇——過度活化的免疫細胞CXCR3 + CD4 + T細胞、CXCR3 + CD8 + T細胞和CXCR3 + NK細胞在3-6天內(nèi)消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調(diào)控的樹突狀細胞數(shù)量急劇增加。另外，與安慰劑對照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結果在重癥患者中尤其顯著。
輕癥和危重癥患者外周血細胞分析
4. 間充質(zhì)干細胞本身不會感染新冠病毒
研究者對患者體內(nèi)移植的間充質(zhì)干細胞作RNA測序，發(fā)現(xiàn)其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營養(yǎng)因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達，進一步證明了其免疫調(diào)節(jié)和保護功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達，提示MSC后續(xù)分化為新冠病毒易感的肺泡2型細胞的潛在可能性。
移植患者血漿細胞因子的改變
本研究為新冠肺炎重癥患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運用成熟的間充質(zhì)干細胞移植技術有效規(guī)避細胞因子風暴，大大減少副作用，并顯著促進治療的進展。該方法的安全可靠性已經(jīng)臨床實踐檢驗，為降低新冠重癥、危重癥患者的死亡率提供新的希望！
參考文獻：
Zikuan Leng, et al. Transplantation ofACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.