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藥物在體內(nèi)究竟是怎么起作用的這個(gè)問(wèn)題，坑著實(shí)不少。比如冷泉港實(shí)驗(yàn)室就曾經(jīng)測(cè)試了10種研發(fā)中的靶向藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這10種藥物全都不是作用在原本預(yù)期的靶點(diǎn)上。像阿司匹林、二甲雙胍這樣的“神藥”，更是不斷被發(fā)現(xiàn)還有新的作用靶點(diǎn)。

免疫治療領(lǐng)域，類(lèi)似的事情也不斷發(fā)生。此前，希望之城國(guó)家醫(yī)療中心的科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，PD-L1抗體可以直接激活NK細(xì)胞上的PD-L1信號(hào)，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。

近日，蘇黎世羅氏創(chuàng)新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）可能是PD-L1抗體治療的關(guān)鍵之一。PD-L1抗體與DC表面的PD-L1結(jié)合，讓原本與PD-L1結(jié)合的共刺激分子B7.1暴露了出來(lái)，使得DC能更好地激活T細(xì)胞，殺傷腫瘤。

臨床數(shù)據(jù)也顯示，PD-L1抗體阿替利珠單抗的治療效果跟腫瘤中的DC豐度高度相關(guān)。腫瘤中DC較高的非小細(xì)胞肺癌患者，在接受阿替利珠單抗治療后，死亡風(fēng)險(xiǎn)比腫瘤DC豐度低的患者低了46%，中位總生存期延長(zhǎng)了8個(gè)月。尤其是在PD-L1表達(dá)超過(guò)5%的患者中，腫瘤里高豐度的DC與接受阿替利珠單抗治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低75%相關(guān)。

這一研究發(fā)表在Science Translational Medicine上^[1]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原理，看上去十分簡(jiǎn)單。腫瘤或腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上有PD-L1，跟T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合就會(huì)抑制T細(xì)胞，只要使用PD-L1或PD-1的抗體阻斷這一過(guò)程，就能解救T細(xì)胞，恢復(fù)抗腫瘤免疫。不過(guò)從臨床療效來(lái)看，PD-1/PD-L1抗體的作用機(jī)制好像沒(méi)那么簡(jiǎn)單。不同患者間療效差異巨大不說(shuō)，腫瘤中的PD-L1水平也不能很好的預(yù)測(cè)患者的治療效果，甚至一些腫瘤不表達(dá)PD-L1的患者，也能在PD-L1抗體的治療中獲益。

在2007年，哈佛大學(xué)的Manish J. Butte等人曾發(fā)現(xiàn)，除了跟PD-1結(jié)合外，PD-L1還可以與B7.1分子結(jié)合^[2]。這個(gè)B7.1是一種共刺激分子，表達(dá)于呈遞抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞表面，可以與T細(xì)胞上的CD28分子結(jié)合從而激活T細(xì)胞。

腫瘤中的樹(shù)突狀細(xì)胞常處于功能缺陷狀態(tài)^[3]，會(huì)不會(huì)就是它表面的B7.1被PD-L1結(jié)合了，沒(méi)法去刺激T細(xì)胞？特別是樹(shù)突狀細(xì)胞自己本就表達(dá)有PD-L1分子，可以跟自己身上的B7.1相互作用^[4]。而PD-L1單抗，其實(shí)可能解救的是這些被PD-L1抑制的樹(shù)突狀細(xì)胞。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員首先對(duì)腫瘤中的樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中和外周血里的DC，都高表達(dá)PD-L1分子，而B(niǎo)7.1分子只出現(xiàn)在腫瘤相關(guān)的DC表面。

數(shù)量上，腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞表面，無(wú)論是哪個(gè)樹(shù)突狀細(xì)胞亞群，PD-L1分子都遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于B7.1分子。再加上PD-L1和B7.1的結(jié)合力本就比CD28強(qiáng)3倍，樹(shù)突狀細(xì)胞表面的B7.1幾乎全會(huì)被PD-L1結(jié)合，不可能去結(jié)合CD28，激活T細(xì)胞。

體外試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞形成免疫突觸時(shí)，樹(shù)突狀細(xì)胞上的B7.1幾乎不能與T細(xì)胞上的CD28結(jié)合。而加入PD-L1抗體封閉PD-L1后，B7.1和CD28的相互作用大大增強(qiáng)。

在T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞共存時(shí)，使用PD-1抗體封閉T細(xì)胞上的PD-1大約增強(qiáng)了32%。而在PD-1已經(jīng)被封閉，排除了PD-1和PD-L1之間的相互作用后嗎，再向其中加入PD-L1抗體，又進(jìn)一步讓CD28信號(hào)的增強(qiáng)幅度從32%升高到了52%。

此外，PD-L1還可以直接激活幼稚的樹(shù)突狀細(xì)胞，使其具有刺激T細(xì)胞增殖、增加CD8+ T細(xì)胞殺傷能量的作用。

機(jī)制上PD-L1抗體跟樹(shù)突狀細(xì)胞有這么多的作用，臨床上的療效又跟樹(shù)突狀細(xì)胞又怎樣的關(guān)系呢？

研究人員找來(lái)了兩項(xiàng)阿替利珠單抗的臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)是用來(lái)治療腎細(xì)胞癌的I期研究，另一項(xiàng)是用來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌的II期研究POPLAR。根據(jù)這些研究中患者在治療前所留下的腫瘤樣本，研究人員使用RNA測(cè)序確定了腫瘤中的DC豐度，并分析了DC豐度和治療獲益間的關(guān)系。

在腎癌研究中，DC豐度較高和較低的一半人，中位生存期分別為未達(dá)到和16.6個(gè)月。腫瘤DC豐度較高的人生存獲益更為明顯！死亡風(fēng)險(xiǎn)比DC豐度較低的人低了62%。

在非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)中，接受阿替利珠單抗的參與者中，DC豐度較高的人相比DC豐度較低的人，死亡風(fēng)險(xiǎn)低了46%，總生存期大約長(zhǎng)了8個(gè)月。而接受多烯紫杉醇治療的對(duì)照組中，DC豐度高低的患者間，總生存期則沒(méi)有顯著差異。

其中，PD-L1表達(dá)超過(guò)5%的患者里，高DC豐度和低DC豐度的患者治療獲益的差距更大。高DC豐度的患者接受阿替利珠單抗治療后的死亡風(fēng)險(xiǎn)，比低DC豐度的患者低了75%！

這些臨床數(shù)據(jù)再一次證明，可能樹(shù)突狀細(xì)胞表面的PD-L1分子才是PD-L1單抗治療的主要靶點(diǎn)。而腫瘤中的DC豐度，可能也能成為預(yù)測(cè)PD-L1單抗治療效果的一個(gè)良好指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

1. Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(534).

2. Butte M J, Keir M E, Phamduy T B, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses[J]. Immunity, 2007, 27(1): 111-122.

3. Norian L A, Rodriguez P C, O'Mara L A, et al. Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+ T cell function via L-arginine metabolism[J]. Cancer research, 2009, 69(7): 3086-3094.

4. Chaudhri A, Xiao Y, Klee A N, et al. PD-L1 binds to B7-1 only in cis on the same cell surface[J]. Cancer immunology research, 2018, 6(8): 921-929.