1984年，微生物學家BarryMarshall將自己作為實驗對象進行了研究，為了證明細菌會引發(fā)胃潰瘍，他喝下了裝有幽門螺桿菌的燒瓶內容物，近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，研究者Duan等人表示，不應該采取一些過激的行為來調查細菌與疾病的關聯(lián)，盡管如此，研究人員對一種名為酒精性肝炎的肝臟疾病進行了仔細分析，在對小鼠的研究和對患有該病的患者的機體樣本進行分析后，研究者提供了引人注目的證據(jù)來闡明一種可疑的細菌元兇或許參與了發(fā)病。

酒精性肝炎是一種與大量攝入酒精相關的疾病，這種疾病很難進行治療，此前對小鼠的研究結果表明，腸道細菌糞腸球菌或許參與了疾病的發(fā)生，然而，糞腸球菌通常被認為是許多動物機體腸道中的“老朋友”，其通常在健康人類糞便中的所有細菌中占比不到0.1%，然而經過抗生素治療后，腸道中的腸球菌屬細菌水平就會增加，成為腸道中最常見的微生物類型之一，糞腸球菌會感染血液、心臟、膀胱、大腦和牙齒（做過根管手術）等。

圖片來源：Duan et al. doi：10.1038/s41586-019-1742-x

研究者Duan等人對人類的糞便樣本進行分析，在大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中都發(fā)現(xiàn)了糞腸球菌，而且大約30%的糞腸球菌都存在一種能編碼細胞溶素（cytolysin）的基因，此外，相比未患酒精性肝炎的人群而言，酒精性肝炎患者糞便樣本中糞腸球菌的水平是前者的幾乎300倍，然而這并不能證明這種疾病就是由糞腸球菌所引起的，研究證據(jù)表明，糞便中細菌溶素的存在與患者的死亡率有關，糞便樣本中含有細胞溶素的人群中，有89%的人在入院后180天內發(fā)生了死亡，而糞便樣本中缺少細胞溶素的酒精性肝炎患者中僅有3.8%的患者發(fā)生了死亡。

隨后研究者分析了小鼠機體中肝臟疾病與糞腸球菌之間的關聯(lián)，這些動物被移植了能產生或不能產生細胞溶素的糞腸球菌，隨后其中一部分為喂以高酒精飲食，另一部分則給予無酒精飲食，只有喂以高酒精含量飲食的小鼠以及被植入產生細胞溶素糞腸球菌的小鼠出現(xiàn)了肝臟損傷。隨后研究者利用無菌小鼠進行研究，將來自酒精性肝炎患者的糞便樣本移植到無菌小鼠中，這些糞便樣本中含有能或不能產生細胞溶素的糞腸球菌，結果表明，在高酒精飲食的小鼠體內移植了含有細胞溶素的糞便樣本后，這些小鼠表現(xiàn)出了一定的肝損傷和肝細胞死亡的跡象，而移植了缺失細胞溶素的高酒精含量飲食的小鼠則并未表現(xiàn)出肝臟損傷的跡象。

為了理解誘發(fā)疾病的機制，研究人員從動物體內分離到肝臟細胞進行研究后發(fā)現(xiàn)，對細胞溶素暴露產生反應的細胞死亡或許具有一定的跡象依賴性，不管小鼠是否接受高酒精含量飲食，其對細胞溶素的反應都是一樣的，這就表明，酒精并不是通過損傷肝臟細胞來引發(fā)酒精性肝炎，而是因為酒精增加了腸道內壁的通透性，從而使得產生細胞溶素的糞腸球菌能夠進入到肝臟并引起疾病癥狀。

由于目前治療酒精性肝炎的療法非常有限，因此研究人員就想通過研究調查是否能通過深入研究噬菌體來開發(fā)一種行之有效的策略，相比抗生素而言，噬菌體具有高度特異性的優(yōu)勢，其能夠避免殺死機體中的有益細菌，此外，由于人類細胞表面與細菌細胞表面有著本質的不同，所以噬菌體并不會感染動物細胞或人體細胞；近100年來，噬菌體一直被用來清除受感染的人類腸道中的沙門氏菌和志賀氏菌，同時其還能幫助清除致病性的梭狀芽胞桿菌，此前有研究認為，未來有一天研究者或能利用噬菌體來重塑腸道微生物的組成，從而產生多種有益菌群來改善機體健康并降低人類患病風險。目前研究人員正在討論是否能利用靶向作用糞腸球菌的噬菌體來治療多種人類疾病，噬菌體能夠殺滅與人類骨質和傷口感染相關的耐藥性糞腸球菌，此外，其還能被用于食品工業(yè)，幫助清除奶酪等食品中的糞腸球菌，從而有效抑制有毒廢棄物的產生。

為了檢測是否能夠開發(fā)出一種方法來特異性地從小鼠機體中移除產生細胞溶素的糞腸球菌，研究者識別出了一種能靶向作用糞腸球菌但并不會影響其它腸道菌群的噬菌體，他們發(fā)現(xiàn)，相比移植了能夠殺滅在動物機體中并不經常存在的細菌的小鼠而言，接受了人類糞便移植、高酒精含量飲食且給予了靶向作用糞腸球菌噬菌體的小鼠的肝臟損傷程度較低。

這項研究分析了利用噬菌體來調查微生物對疾病影響的優(yōu)勢，研究者表示，噬菌體能被用來識別致病性的細菌組分，同時其還能作為一種潛在的療法選擇；當然了，研究人員后期還需要進行包括臨床試驗在內的進一步檢測來評估噬菌體療法是否能用于人體中，比如，在患者接受肝臟移植之前，利用噬菌體療法來靶向作用腸道中的糞腸球菌等。

在研究者Duan等人這項研究中，研究者利用噬菌體來治療一種致病因素通常存在于腸道菌群中的疾病，盡管很多噬菌體研究都重點關注利用這些病毒(噬菌體)來治療與抗生素耐藥性細菌相關的疾病，但Duan等人的研究擴展了噬菌體療法的應用范圍，有很多研究證據(jù)表明，腸道微生物能夠影響大腦中特定細胞的功能，而且還有研究在分析是否這些腸道菌群在人類大腦中疾病扮演著關鍵角色；或許未來噬菌體療法有望成為目前難以治療疾病的新一代抗菌療法的一部分，但事實上，可能還有很多疾病研究者并未意識到其與微生物組分有關，而這些疾病常?？梢酝ㄟ^噬菌體療法來解決。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Martha R. J.Clokie. Microbial clues to a liver disease， Nature(2019) doi： 10.1038/d41586-019-03417-3

【2】Marshall BJ， Armstrong JA， McGechie DB，et al. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloricCampylobacter. Med J Aust. 1985 Apr 15；142(8)：436-9.

【3】Yi Duan， Cristina Llorente， Sonja Lang， et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuatesalcoholic liver disease， Nature (2019) doi：10.1038/s41586-019-1742-x

（來源于：生物谷BIOON）